23دسامبر 2021- تحقیقات جدید نشان می دهد که پپتیدهای[1] مورد استفاده برای درمان دیابت نوع 2، اگر با تغییر شکل قادر به حرکت انعطافی به جلو و عقب باشند، ممکن است موثرتر واقع شوند.این یافته ها می تواند به بهبود طراحی این داروها برای دیابت و احتمالاً سایر پپتیدهای درمانی کمک کند.

به طور گسترده تر، این کشف بر خلاف دانش رایج در این مورد ماشین سیگنال دهی مولکولی در بدن مبتنی بر داشتن یک شریک ایده آل استاتیک برای فعال کردن گیرنده های سلولی است. بر اساس این یافته ها، ماشین زندگی ممکن است پویاتر از آنچه قبلا تصور می شد، باشد.

این پپتید که به نام GLP-1 شناخته می‌شود، قبلاً به شکلی مارپیچ شناخته شده بود. در مقایسه با یک پپتید مارپیچی شکل قفل شده به گیرنده، یک پپتید مهندسی شده برای تشکیل یک پیچ خوردگی ناگهانی در نزدیکی انتهای آن، هدف سلولی خود را بهتر فعال می کند، و باعث ترشح بهتر انسولین از پانکراس می شود. محققان گفتند: این احتمال وجود دارد کهGLP-1  طبیعی بدن، بتواند بین این دو شکل جابجا شده و قدرت خود را به حداکثر برساند.

پرفسور Sam Gellman، استاد شیمی در دانشگاه ویسکانسین-مدیسون، گفت: من فکر می کنم اکثر دانشمندان مولکولی تصویری از یک پپتید متصل به گیرنده دارند که دارای یک شکل ایده آل واحد است و آنچه ما می گوییم این است که این دیدگاه از تعامل ایده آل بین این دو واحد احتمالاً بسیار ساده است. برای اینکه آن پپتید مؤثر باشد، باید به طریق خاصی متحرک بماند.

پرفسور گلمن و یک گروه بین المللی از محققان، یافته های خود را در 22 دسامبر در مجلهNature Chemical Biology  منتشر کردند. زمانی که برایان کری دانشجوی دکترا در آزمایشگاه گلمن بود، این تحقیق را رهبری می کرد.

بسیاری از هورمون ها پپتید هستند، از جمله انسولین و  GLP-1.این پپتیدها اطلاعات کلیدی را در اختیار سلول هایی قرار می دهند که بر متابولیسم تأثیر می گذارد، مانند کنترل قند خون. پپتیدها این اطلاعات را با اتصال به پروتئین های گیرنده تخصصی در خارج از سلول و فعال کردن آنها، منتقل می کنند.

زیست شناسان اغلب پپتید را به عنوان کلیدی تصور می کنند که در قفل یعنی گیرنده قرار می گیرد و می چرخد. درست مانند کلیدها، شکل مناسب برای عملکرد صحیح پپتید، بسیار مهم است.

سازندگان دارو اغلب سعی می کنند شکل پپتید را طوری تنظیم کنند تا آن را به داروی بهتری تبدیل کنند. از آنجایی کهGLP-1 ، شکل یک میله ی مارپیچی دارد، درست مثل مارپیچ بطری باز کن، فرض بر این بود که مجبور کردن پپتید به شکل مارپیچ‌تر ممکن استGLP-1 را قادر سازد که بهتر بتواند هدف خود را در بدن فعال کند.

با این حال، زمانی که برایان کری، پپتیدهای شبیه GLP-1 را برای شکل دادن بهتر به شکل مارپیچ مهندسی کرد، متوجه شد که قدرتش کمتر می شود.

برای بررسی این یافته ی غیرمنتظره، برایان کری، مجموعه ای از گونه های GLP-1 با شکل های متفاوت را برای آزمایش طراحی و ایجاد کرد. او با استفاده از آمینو اسیدهایی که به طور معمول در پپتیدهای طبیعی یافت نمی شوند، توانست دو نوع شکل از این پپتید را تولید کند. یک نوع در تمام طول خود مارپیچ بود، در حالی که نوع دیگر با زاویه ی شدید نزدیک به یک انتها خم می شد.

هنگامی که تیم تحقیقاتی این اشکال مختلف را آزمایش کردند، معمایی را کشف کردند: پپتیدهای مارپیچ به شدت به گیرنده متصل می شوند، اما در فعال کردن آن وحشتناک ضعیف بودند. اما پروتئین هایی که انتهای خم شده داشتند با سرعت کمتری به گیرنده وصل شدند، اما زمانی که در نهایت به آن متصل شدند، به طور موثر گیرنده را فعال کردند.

برای حل این معما، تیم مدل جدیدی از نحوه عملکردGLP-1 ، ارائه کرد. در این مدل،GLP-1  به عنوان یک مارپیچ به هدف خود متصل می شود و آن را فعال می کند. کلید درست به شکلی است که در قفل جا می شود. سپس،GLP-1  می‌تواند به شکل جدیدی با پیچ خوردگی نزدیک به انتهای خود تغییر حالت دهد. پیچ خوردگی به تنظیم مجدد هدف سلولی GLP-1 کمک می کند و آن را برای ارسال یک سیگنال جدید آماده می کند. سپس پپتید می تواند به شکل مارپیچ برگردد تا دوباره به طور کامل متصل شود و یک بار دیگر هدف را فعال کند.

پرفسور گلمن، گفت: GLP-1، با عقب و جلو رفتن، بطوریکه هرگز به طور کامل از گیرنده خارج نشود، می‌تواند به سیگنال‌دهی ادامه دهد و به عنوان یک پپتید القاکننده ی سیگنال مؤثرتر باشد. تنها پپتیدیی که قادر به جابجایی به جلو و عقب باشد، می تواند این کار را انجام دهد.

این مدل با داده هایی پشتیبانی شد که نشان می دادند یک پپتید شبیهGLP-1 ، به دو شکل مختلف به گیرنده آن متصل شده است. این تصویربرداری در سطح مولکولی از شکل پروتئین‌های مختلف، که به عنوان کریوEM -  شناخته می‌شود، به دانشمندان کمک کرد تا ببینند ماشین‌های بیولوژیکی چگونه در کنار هم قرار می‌گیرند تا کار خود را انجام دهند.

پرفسور گلمن، گفت: لذت دیدن ساختار Cryo-EM و تشخیص اینکه دو حالت برای این پپتید وجود دارد، مشاهده ای قوی بود که نشان می‌دهد حالت دومی وجود دارد که نقش عملکردی را در اینجا بازی می‌کند.

پرفسور گلمن گفت: سازندگان دارو باید در نظر داشته باشند که آیا پپتیدهای انتخابی آنها ممکن است به طور مشابه از توانایی در اختیار گرفتن چندین شکل سود ببرند.

او افزود: ما عموماً به یک ساختار ایده‌آل فکر می‌کنیم و سعی می‌کنیم آن را بسازیم. اما من از این مطالعه نتیجه می‌گیرم که در واقع بهترین راه "مؤثر بودن" این است که اطمینان حاصل کنیم که پپتید مصنوعی ما حالت‌های خاصی از انعطاف‌پذیری را حفظ کند، اگر شما این ایده را در ذهن داشته باشید، می توانید به روش های مختلف به مولکول مورد نظر نگاه کنید.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20211223/Flexibility-may-maximize-the-potency-of-peptides-used-to-treat-Type-2-diabetes.aspx